بیماری‌های ارثی شبکیه (IRDs) یک گروه ناهمگن از بیماری‌ها هستند که با اختلال در عملکرد و تخریب گیرنده‌های نوری

و‌ یا اپیتلیوم رنگدانه‌های شبکیه(RPE) که از نقص در حداقل 349 ژن ناشی می‌شود، مشخص می‌شوند.

بیش از 30 روش ژن درمانی برای مقابله با LCA، رتینیت پیگمانتوزا RP، بیماری استارگارد، سندرم آشر، کوروئیدرمی و آکروماتوپسی وارد خط لوله شده اند.

در اینجا،بروزرسانی‌های اخیر برای بسیاری از این آزمایش‌های بالینی را برجسته می‌کنیم.

AMAUROSIS مادرزادی لبر/LCA

بیش از 25 ژن باLCA ، مرتبط هستند و جایگزینی ژن GUCY2D و LCA5 در دست بررسی است.

نتایج موقت 12 ماهه از یک مطالعه فاز 1/2

 (NCT03920007)تقویت ژن زیر شبکیهGUCY2D ایمنی و بهبود در آزمایش محرک میدان کامل با تاریکی(FST) ، چند روشنایی را گزارش میکند.

تست تحرک، و BCVA در بیماران دریافت کننده بالاترین دوز.

گزارش‌های اولیه در مورد سه بزرگسال اول تحت درمان با جایگزینی ژن  LCA5با OPGx-LCA5 (Opus Genetics) ایمنی و علائم اولیه فعالیت بیولوژیکی (NCT05616793) را نشان داد.

جهش در CEP290 با حدود 10 تا 30 درصد موارد LCA مرتبط است،آن را به یک هدف مهم تبدیل می کند.

به جای تلاش برای جایگزینی این ژن بسیار بزرگ (~7.5 کیلوبایت)، RNA و ویرایش ژن برای هدف قرار دادن جهش

اینترونیک رایج، c.2991+1655A>G، که در حداقل یک آلل در 77 درصد بیماران وجود دارد، استفاده شده است.

 ProQR Therapeutics)  Sepofarsan)  یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که رونوشت mRNA ژن CEP290 را برای جلوگیری از اتصال نابجا متصل می کند.

در مطالعه افزایش دوز فاز 1 NCT03140969) b/2)، پنج بیمار از 11 بیمار بهبود بالینی معنیداری در BCVA و FST نشان دادند.

اوج پاسخ بیولوژیکی را در 3 ماه، که 3 سال به طول انجامید، در چندین معیار آناتومی و عملکرد بینایی نشان داد.

توسعه بیشترsepofarsen ، با این حال، در حال توقف است.

ویرایش ژن CRISPR-Cas9 همچنین برای حذف جهش درونی CEP290 c.2991+1655A>G استفاده شده است. در حالی که مطالعه فاز 1/2

 (NCT03872479) در حال حاضر متوقف شده است، نتایج موقت بهبودهای امیدوارکننده‌ای را در FST و میانگین 0.21 نشان داد.

بهبود logMAR BCVA با بهبود قابل توجه بالینی بیش از 0.3 logMAR در چهار بیمار.

رتینیت پیگمنتوزا

RP شایع ترین IRD با شیوع یک در 4000 است و با بیش از 100 ژن مرتبط است .  RPمرتبط با X عموماً فنوتیپ شدیدتری را در مقایسه با سایر الگوهای وراثتی نشان می دهد.

بیش از 70 درصد از RP مرتبط با X توسط ژن RP3 کد کننده پروتئین تنظیم کننده RP GTPase (RPGR) ایجاد می شود،

که در آن مردان در دهه سوم تا چهارم زندگی از دست دادن شدید بینایی را نشان می دهند.

یک کارآزمایی در حال بررسی SPVN06 زیر شبکیه  (SparingVision) برای بیان فاکتور زنده ماندن مخروط مشتق از میله است که بقای گیرنده نوری مخروطی را افزایش می دهد.

بیان NR2E3 (Ocugen)، یک گیرنده هورمون هسته ای که هموستاز شبکیه را تعدیل می کند، برای نجات انحطاط شبکیه در مدل های موش RP یافت شده است.

یک کارآزمایی فاز 2/1 برای RP مرتبط با جهشهای RHO و NR2E3 وارتباط LCA با جهشهای CEP29024 انجام می شود. یک کارآزمایی فاز 3 برای RP مرتبط با RHO و هر ژن دیگری انجام میشود.

بیماری استارگاردSTARGARDT

بیماری استارگارد، همراه با جهش های اتوزومال مغلوب درABCA4 ، بروز یک در 10000 دارد. 

یک استراتژی ژن آگنوستیک (Ocugen) در حال حاضر با AAV5 در حال انجام است.

که گیرنده آلفای مرتبط با گیرنده رتینوئیک اسید انسانی را بیان می کند، که تصور می شود متابولیسم لیپید، استرس اکسیداتیو و مهار سیستم کمپلمان را تنظیم می کند.

یک رویکرد اپتوژنتیک در حال انجام است ، با تزریق داخل زجاجیه ای AAV2 بیان کننده اپسین

چند مشخصه 010-MCO، نانوسکوپ (تحت پروموتر  mGluR6) برای بیماران مبتلا به بیماری Stargardt مرتبط با جهش های PROM1  ،ABCA4و ELOVL4

نتایج اولیه فاز2 بهبودهای بالینی قابل توجهی را در BCVA و افزایش 3 دسی بل در میانگین حساسیت در پریمتری نشان داد.

گیلدورتینول استات ، طراحی شده برای کاهش دیامریزاسیون ویتامینA ، به عنوان یک درمان خوراکی برای بیماران مبتلا به بیماری Stargardt ناشی از جهش در ABCA4 نویدبخش است.

داده های اولیه از 3-TEASE نشان داد که بیماران تحت درمان هیچ پیشرفتی نشان ندادند و در طول درمان )بین 2 تا 6 سال( بدون علامت ماندند.

 سندرم USHER

سندرم آشر ،یک وضعیت اتوزومال مغلوب، منجر به ناشنوایی و دژنراسیون شبکیه می شود.

USH2A شایع ترین علت RP سندرمیک و غیر سندرمی است و دو جهش در اگزون 13،  c.2299delGوc.2276G>T ، تقریب اً 35 درصد از بیماری های ایجاد کننده آلل بیماری زا را تشکیل می دهند.

یک کارآزمایی بالینی در حال بررسی اثربخشی آن است .

کوروئیدرمی

کوروئیدرمی یک بیماری دژنراتیو کوریورتینال مغلوب مرتبط با X است که ناشی از جهش در CHM است که پروتئین REP1 را کد می کند.

شیوع آن یک در 50000 تا 100000 است و در دوران کودکی یا اوایل نوجوانی با نیکتالوپی تظاهر میکند.

ACHROMATOPSIAآکروماتوپسی

آکروماتوپسی یک بیماری اتوزومال مغلوب است.

تخمین زده میشود 70 تا 80 درصد موارد مربوط به CNGA3 یا CNGB3 است که برای زیرواحدهای کانال‌های نوکلئوتیدی حلقوی مخروطی کدگذاری میکند.

هیچ عارضه جانبی جدی را گزارش نکرد، اگرچه هیچ معنی آماری بین چشمهای درمانشده و درماننشده مشاهده نشد، با توجه به بهبودهایی که در چشم درماننشده نیز مشاهده شد.

درمان CNGA3 با AGTC-402 (AGTC) در کارآزمایی بالینی فاز 2/1 به دلیل عدم بهبود بیولوژیکی ثابت و سه مورد التهاب شدید متوقف شد.

نتایج امیدوارکننده ای است، اگرچه این برنامه از آن زمان به دلیل تغییر حمایت مالی متوقف شده است.

چالش های پیش رو

در حالی که چشم‌انداز کارآزمایی بالینی IRD گسترش می‌یابد، چالش‌ها در زمانبندی کافی مداخله و انتظارات در برآوردن معیارهای نتیجه باقی میماند که ممکن است در هر بیماری متفاوت باشد.

با پیشرفت در الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس داخل زجاجیه، تحقیقات بیشتری برای ارزیابی دوام درمان و تعادل اثرات نامطلوب بالقوه مورد نیاز است.

در نهایت، استراتژیهای ژنتیکی جدید در حال ظهور هستند که ممکن است درمان این بیماری‌های نادر را بهتر در بر بگیرد.